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综述:长余辉纳米材料在生物医学中的应用研究进展

纳微快报 nanomicroletters 2022-08-08

研究背景

 

长余辉(PLNPs)是一类在激发光停止之后仍能够持续较长时间发光的新型发光材料。由于可以有效地消除生物组织的自发荧光干扰,且具有超长的近红外余辉发射,近红外发光长余辉在生物传感、细胞跟踪、生物成像和癌症治疗等方面的操作已成为人们研究的热点,引起了各个领域的广泛关注。

Recent Advances of Persistent Luminescence Nanoparticles in Bioapplications

Shuqi Wu, Yang Li, Weihang Ding, Letong Xu, Yuan Ma, Lianbing Zhang*

Nano-Micro Lett.(2020)12:70

https://doi.org/10.1007/s40820-020-0404-8

本文亮点

 1 长余辉纳米颗粒的性质、发光机理及合成方法的总结。2 深入探讨用于化学/生物传感、生物成像和成像引导治疗的长余辉的独特特性和优势3 讨论新型有机长余辉和聚合物长余辉用于活体光学成像的应用。

内容简介




西北工业大学张连兵教授课题组在本综述中介绍了长余辉的不同合成方法、生物膜修饰、功能化、生物应用、和生物安全性等方面的工作,并重点介绍了生物传感、多模态成像、药物输送和成像引导治疗等方面的最新进展。此外,还讨论了长余辉作为一类新兴的多用途功能生物材料的多种应用。最后,对存在的问题和挑战进行了讨论,并对生物医学应用的未来发展方向提出了建议和展望。

图文导读




I 长余辉的典型合成方法

在过去的十年里,各种长余辉的合成都是采用固相合成的方法,长时间的反应时间和较高的退火温度使得荧光粉体积较大,形状不规则,限制了其在生物医学领域的应用。因此,研究者们开发了尺寸和形状可控的新的合成方法来制备长余辉纳米颗粒,如溶胶-凝胶法、模板法、水热/溶剂热法和其他湿化学合成法。

1.1 单分散长余辉的合成

图1. 单分散和小尺寸长余辉的形貌。(a)一种直接水相合成小于10 nm长余辉的方法。(b)用非水溶胶-凝胶法合成超小长余辉。(c)硅壳辅助合成单分散长余辉的合成路线。(d)采用两相法制备粒径小于10 nm的长余辉。

图2. (a)空心近红外长余辉的合成与功能化。(b)通过EDTA刻蚀来调控长余辉的缺陷,大小和分散性。

1.2 生物膜修饰长余辉

图3. (a)将4T1肿瘤细胞膜包覆于长余辉纳米复合材料上,用于光致发光成像引导下的化疗/光动力转移治疗。(b)将红细胞膜包覆在长余辉上合成纳米复合材料,用于体内长循环生物成像和药物释放。(c)将雷氏乳杆菌生物膜包覆在长余辉纳米复合材料上,用于结直肠癌显像和口服化疗。

II 长余辉在生物化学/生物传感的应用

由于免原位激发,长余辉可以在无背景噪声干扰的情况下进行化学/生物传感。值得注意的是,近红外发射的长余辉在生物组织中表现出较高的穿透深度,良好的光和化学稳定性,且低毒,这使得它们在化学/生物传感过程中具有特殊的优势。此外,长余辉可以很容易地用各种官能团修饰以进行目标检测,研究者们基于这些功能性长余辉在化学/生物传感方面进行了许多研究。

图4. 基于长余辉的生物传感示意图。(a)基于抗体(Ab)-AuNPs包裹PEI-PLNPs用于甲胎蛋白(α)的荧光能量共振转移(FRET)抑制试验。(b)使用半胱天冬氨酸特异肽化长余辉探针检测半胱天冬酶-3的蛋白酶。(c)基于长余辉的FRET免疫分析用于前列腺特异性抗原(PSA)检测。

图5. 基于长余辉的生物芯片用于膀胱癌相关miRNA-21的时间门控检测。

III 基于长余辉的生物成像

无需连续原位激发的长余辉可以有效地避免连续激发产生的背景干扰,显著提高成像灵敏度和信噪比(SNR)。此外,长余辉具有较大的比表面积,可以很容易地通过二氧化硅包覆、聚合物交联、生物分子偶联等方式实现表面修饰,可以被广泛应用于生物成像领域。与传统的体内光学成像探针相比,长余辉具有高的光稳定性、高信噪比和良好的生物相容性,可以直接用于商业化的成像系统。重要的是,长余辉和红光可再生能力允许长余辉在活体生物成像应用中长期使用。

3.1 细胞成像和细胞跟踪

图6. 利用A-ZGCN纳米粒子对乳腺癌细胞进行活体示踪并通过放射治疗抑制肿瘤转移。

3.2 体内多模态成像

图7. 活体三模态生物成像。(a)长余辉在不同的时间点成像。(b)冠状面T1加权MRI像。(c)冠状CT图像。

3.3 X射线辐照的长余辉在活体成像中的应用

图8. (a)口服PEG修饰的长余辉后,在X射线照射下的活体生物成像。(b)口服长余辉,停止X射线激发后可被重新激发的不同时间的小鼠活体全身成像。

3.4 在第二个或第三个生物窗口的活体余辉成像

图9. 第二或第三生物窗口的体内余辉成像。(a)第二成像窗口的余辉光谱。(b)第一和第三成像窗口的余辉光谱。

IV 基于长余辉的影像引导治疗

长余辉发光纳米材料具有超长的发光寿命,由于其持久的发光可以用被来确定治疗所需的准确位置和时间,即所谓的“成像引导治疗”。在众多的治疗技术中,化疗、光动力疗法(PDT)和光热疗法(PTT)因其治疗效果明显而成为研究最多的技术。长余辉具有显著的穿透深度和生物相容性,可以集成起来提供各种余辉成像引导疗法。

4.1 基于长余辉的药物传递和化疗

图10. (a)ZGGO@ZIF-8-DOX纳米复合材料为肿瘤化疗的无自发荧光生物成像和pH响应型药物释放提供了长期的近红外发光信号。在肿瘤细胞的酸性微环境中,DOX释放加速。(b)PLNPs@ZIF-8用于酸激活肿瘤成像和药物释放。
4.2 基于长余辉的光热疗法

图11. 示意图显示了ICG功能化长余辉在体内余辉成像引导PTT中的应用。

V 不同长余辉的生物分布和生物安全性评价

随着对体内应用的日益深入,长余辉的生物分布和生物安全性急需评估。需要评估长余辉的晶粒大小、表面修饰、层厚和电荷对静脉注射后长余辉在活体动物体内分布的影响。一般说来,组织分布高度依赖于表面覆盖率以及核心直径,聚乙二醇(PEG)修饰是目前应用最广泛的表面改性方法。研究发现,增加聚乙二醇链长或增加聚乙二醇在长余辉表面的密度可以显著减缓网状内皮系统(RES)对材料的吸附。精确控制PEG密度可以防止蛋白质吸附在长余辉表面,并在体外显著降低巨噬细胞的摄取长余辉的毒性评估对于生物应用是非常必要的。体外和体内评价方法包括细胞毒性研究、细胞增殖分化、体征和行为指标、组织学或血液学分析、溶血和血液生化分析等。有研究证明,长余辉有良好的生物相容性,且不影响脂肪干细胞(ASC)和人骨髓间充质干细胞(MSC)的分化。
有研究人员根据身体和行为指标,如体重,排泄物分析,和行为特征来评估体内毒性,结果显示长余辉体内毒性小。此外,通过用长余辉预注射小鼠的主要器官来进行组织学研究,结果显示长余辉几乎不会对器官造成任何损害、组织损伤或炎症。
然而,目前对长余辉进行生物安全性评价的结果受到相对初级和肤浅的方法的限制。长余辉可能引入的免疫毒性需要在体内进一步研究。需要系统和深入的建立长余辉的特性(组成、形状、大小、表面改性等)和毒性之间的关系,特别是长期跟踪研究。

VI 用于活体光学成像的新型有机长余辉和聚合物长余辉

目前,长余辉的数量和类型仍然相对有限。国内外对稀土重金属离子掺杂无机材料的研究主要集中在稀土重金属离子掺杂无机材料上。高成本、相对复杂的制备和表面改性方法阻碍了其商业化。因此,开发价格低廉、长期发光、生物兼容、生态友好、无重金属离子的新型余辉材料是非常有必要的。

图12. (a)APTN的设计与合成。研究了余辉引发剂(NCBs)和余辉前药(PEG-AE-5DFUR)的化学结构。(b, c)肿瘤微环境响应药物释放,激光照射产生1O2和余辉跟踪。

图13. 用于精确图像引导癌症手术的近红外余辉AIE点。

VII 展望

虽然长余辉的合成工艺已经取得了长足的进步,但仍有许多领域需要进一步研究,包括可控合成具有新的波长发射和激发带的长余辉,提高磷光寿命和余辉强度,探索新的激活剂、基质和新颖的多功能应用领域。

此外,已有几项关于长余辉生物传感应用的开创性工作,但对于临床应用,除了纳米平台的建设外,还需要付出更多的努力,如疗效、价格、临床安全性和降解性。就在最近,Lécuyer等人研究了长余辉在模拟溶液的生物介质中的降解。他们为体内临床应用后可能降解长余辉提供了有价值的信息。余辉成像引导下的疾病过程追踪也是今后的研究方向。我们希望这篇综述能够全面总结长余辉的性质和生物应用,为未来开发新型长余辉和发现多种应用提供新的方向。

作者简介





张连兵本文通讯作者西北工业大学 教授

主要研究领域

纳米酶;新型功能纳米材料生物医学应用;生物内源分子纳米修饰与仿生;微纳仿生电光效应;生物催化剂分子改造及构效关系分析。主要研究成果

迄今在AngewChem Int Ed, NanoLett, Small, Chem. Commun, Adv. Healthc. Mater,Pharmacological Research, Biomaterials, Nano Research等期刊发表SCI收录学术论文30余篇,被引用超900次。在2017年入选陕西省青年百人计划,并于2019年开始担任中国生物物理学会,纳米酶分会副会长。

个人主页https://teacher.nwpu.edu.cn/2016010097


吴淑琪本文第一作者

西北工业大学 副教授

主要研究领域

长余辉纳米材料合成、生物医学应用;细胞示踪;金属-有机骨架材料应用;纳米酶研发。

主要研究成果

迄今在Chem.Commun, Anal Chem, Adv Funct Mater等期刊发表SCI收录学术论文10余篇,申请了2项国家发明专利。

个人主页https://teacher.nwpu.edu.cn/2017010220

撰稿:原文作者

编辑:《纳微快报》编辑部

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